跳转到主要内容

吡非尼酮根据自身抗体状态对特发性肺纤维化的疗效:一项回顾性队列研究

抽象的

背景

吡非尼酮是一种抗纤维化药物,可减缓特发性肺纤维化(IPF)的进展。然而,其与IPF的血清学自身免疫特征相关的有效性尚不清楚。

方法

我们回顾性回顾了在韩国一家三级护理医院治疗的IPF患者的医疗记录。如果我们检测到符合具有自身免疫特征的间质性肺炎血清学结构域标准的自身抗体或抗中性粒细胞胞浆抗体,则其自身抗体状态为阳性。

结果

我们包含142名患有Pirefenidone治疗的IPF患者超过六个月(93例是自身抗体阳性,49个是自身抗体阴性的)。平均年龄为69.5±7.3岁,77.5%的患者是男性。一年内的调整后的平均变化为-34.4和 - 112.2 ml(p = 0.168) in forced vital capacity (FVC), and − 0.53 and − 0.72 mL/mmHg/min (p = 0.356) in the lungs diffusion capacity for carbon monoxide (DL有限公司)分别在自体抗体阴性组和自体抗体阳性组。

结论

减少FVC和DL有限公司自体抗体阳性和自体抗体阴性的IPF患者使用吡非尼酮治疗相似。吡非尼酮能有效减缓IPF的进展,无论自身抗体状态如何。

同行评审报告

背景

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎,原因不明,其组织病理学特征为普通间质性肺炎(UIP) [1]。排除患有间质肺炎的已知原因,包括环境暴露,药物毒性和结缔组织疾病(CTDS)对于IPF诊断是重要的,因为它会影响治疗和预后[23.]。

类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、Sjögren’s综合征、系统性硬化症和混合性结缔组织病是典型的CTDs,可能累及肺部并引起纤维化性肺疾病。每一种CTD都有其独特的临床特征,并表现出特异性的自身抗体阳性,有助于将其与其他CTD区分开来。美国胸科学会和欧洲呼吸学会国际共识声明提出的官方IPF诊断指南也建议对所有新发现的间质性肺病患者进行血清学自身抗体检测,以排除CTDs [1]。然而,CTD可能最初仅涉及肺部,而不涉及脱俗特征[4.]。此外,在诊断时可能不存在肺外部受累的症状和迹象,或者它们可能是微妙的[5.]。这些因素使纤维化肺病的差异诊断复杂化。

近来,有自体免疫特征的间质性肺炎(IPAF)一词被提出用来描述间质性肺部疾病和其他临床、血清学和形态学特征,这些特征可能是由潜在的自身免疫疾病引起的,但不符合当前CTD的诊断标准[6.]。这组患者证明了比IPF患者更好的存活率,但在与CTD相关的间质性肺病中显着更糟的存活率[7.8.]。IPAF的诊断标准包括临床、血清学和形态学领域。

然而,UIP被排除在形态域之外,因为其与CTD的关联比其他疾病所观察到的形态学模式的关系,例如非特异性间质性肺炎,组织肺炎和淋巴间质肺炎。因此,UIP患者,无符合CTD诊断标准的自身抗体阳性,被诊断出IPF并根据IPF指南治疗。

以前曾报道过23-41%的IPF患者存在自身抗体阳性[9.10.11.12.13.]。迄今为止,关于IPF中自身抗体阳性的临床意义知之甚少,报道的结果有些争议。一些研究报道,自身抗体阳性与更好的生存结果相关[10.12.],而其他人报告过自身抗体阳性和自身抗体阴性患者之间没有生存差异[11.13.]。一项回顾性研究报道,用免疫调节剂治疗自身抗体阳性IPF与优越的生存结果相关[12.]。然而,如果具有不同血清学自身免疫呈现的IPF,则不知道对抗抗纤维化治疗。

本回顾性研究旨在研究吡非尼酮,目前用于治疗IPF患者的抗纤维化药物,对不同自身抗体状态的患者是否有不同的疗效。

方法

病人

我们回顾性分析了2013年1月至2018年3月期间在韩国三级护理大学医院Severance医院治疗的IPF患者的医疗记录。共有820名患者IPF的最初筛选,544被排除在外的原因如下:失访或转移到另一个医院(n = 401),接受肺移植(n = 113),没有两个或两个以上的肺功能测试(击球)隔开至少六个月(n = 30)。在排除这些患者后,最终确定了276例患者。其中92例从未接受吡非尼酮治疗,184例接受吡非尼酮治疗,142例治疗时间超过6个月。病人复健流程图如图所示。1。遣散医院的机构审查委员会和伦理委员会批准了这项研究(数字:4-2018-0435)。所有程序均按照赫尔辛基宣言进行。由于回顾性研究设计,放弃了书面知情同意的要求。

图。1
图1

病人招募流程图。IPF特发性肺纤维化,中国人肺功能测试

定义

IPF是由一支多学科的脉络剂,放射科医学家和专业胸部病理学家的多学科团队诊断的。诊断基于2011年美国胸部社会和欧洲呼吸协会的国际共识声明所设定的诊断标准[14.]。如果血晶测试检测到IPAF血清域中的任何筛选的自身抗体,则认为自身抗体状态被认为是阳性的[8.或抗嗜中性粒细胞细胞质抗体(ANCA)。

血清素自身抗体分析

评估以下血清素自身抗体:抗核抗体(ANA),类风湿因子(RF),环瓜酸肽肽抗体,抗DSDNA抗体,抗RO抗体,抗LA抗体,抗核糖蛋白抗体,抗史密斯抗体,抗-SCL-70抗体,抗愈合抗体,髓氧化酯酶,ANCA和蛋白酶-3 ANCA。将散射,均匀或有斑点染色图案的阳性和滴度截止值为1:320,以将测试分类为阳性[15.]。如果伴随核仁或符号染色模式,则认为ANA被认为是正的。血清RF水平大于或等于正常上限的两倍被归类为正。我们设定了这些最低要求,因为一些没有风湿性自身免疫疾病的一些患者存在低ANA和RF滴度,甚至是健康个体的患者[16.17.]。其他具有高于正常上限的循环自身抗体被认为是阳性的。

统计分析

强制生命能力(FVC)和一氧化碳肺的延伸能力(DL有限公司)在基线和12个月之间比较使用线性混合模型与Bonferroni校正。在线性混合模型中包括年龄,性别,高度和重量的年龄,性别,高度和体重,所有这些都会影响FVC。学生分析了连续变量t-test和wilcoxon签署了秩-UM测试。Chi-Square和Fisher的确切测试分析了分类变量。在所有情况下,与a的差异p -值< 0.05为差异有统计学意义。使用R统计软件4.0.0版本(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行统计分析。

结果

患者特征

本研究中纳入了九十两名从未治疗过六个月的Pirfenidone和142名接受过六个月的患者(图。1;表格1)。在这142名IPF患者中,中位后续期间为24.4个月(四分位数,14.9-32.7个月)。平均年龄为69.5±7.3岁,77.5%的患者是男性。根据其自身抗体状态分为两组患者:自身抗体阳性(n= 93, 65.5%)和自身抗体阴性(n= 49岁的34.5%)。吸烟状况、合并症、肺功能、以性别-年龄-生理(GAP)指数表示的IPF严重程度以及研究期间发生急性IPF加重的患者百分比在两组之间是相似的。吡非尼酮平均剂量在自身抗体阴性组和自身抗体阳性组之间也相似(分别为1185.6和1183.5 mg)。全身性使用糖皮质激素超过30天的患者比例(38.8% vs. 31.2%,p = 0.470), and the duration of use (243.0 [125.0–569.0] days vs. 365.0 [140.0–649.0] days,p = 0.592) did not show statistically significant difference between the autoantibody-positive group than in the autoantibody-negative group.

表1患者基线特征

在所有IPF患者中,不同吡非尼酮治疗的自身免疫阳性比例没有差异(34.5% vs. 38.0%,p = 0.681). The predicted values of FVC (77.0 ± 13.0 vs. 83.6 ± 20.0, p = 0.006), FEV1(90.7±15.0与96.2±22.6,p = 0.042)和DL有限公司(63.8±15.8 vs. 70.5±24.4,p = 0.020)接受吡非尼酮治疗的患者显著低于未接受吡非尼酮治疗的患者。这可以从韩国的保险覆盖标准中得到解释,国家保险覆盖的IPF患者PFT结果为50%≤FVC≤90%,35%≤DLco≤80%。因此,肺功能良好(FVC≥90%或DLco≥80%)的患者不接受吡非尼酮治疗。

检测自身抗体阳性率见表2。ANA阳性率最高,RF次之。

表2每个自身抗体的正率率

治疗效果

FVC和DL的变化有限公司在含有Pirfenidone治疗的自身抗体阳性和自身抗体阴性患者之间进行比较。在调整性别,年龄,高度,重量和基线FVC和DL后评估这些值有限公司。FVC和DL调整后的平均变化有限公司两年患者团体(FVC: - 34.4与 - 112.2毫升,p= 0.168;戴斯。莱纳姆:有限公司: - 0.53 Vs. - 0.72毫升/ mmHg / min,p = 0.356, for autoantibody-negative vs. autoantibody-positive, respectively; Fig.2)。

图2
图2.

FVC和DL的变化有限公司根据自身抗体状态。一个自体抗体阴性组与自体抗体阳性组FVC变化无差异(p = 0.168);bDL的变化没有差异有限公司在自身抗体阴性和自身抗体阳性群之间(p= 0.356)。戴斯。莱纳姆:有限公司,延伸肺部一氧化碳的能力;FVC.强制生命能力

此外,我们比较了使用吡非尼酮治疗的自身抗体阳性患者和从未使用吡非尼酮治疗的患者之间调整后的平均FVC变化。未接受吡非尼酮治疗的患者比接受吡非尼酮治疗的患者FVC下降更明显;两组间FVC变化的校正平均差异为169.7 mL (p= 0.031;如图。3.)。

图3.
图3.

自身抗体阳性患者的FVC变化与Pirfenidone治疗有关的影响。FVC患者患者从未治疗过pirefenidone的患者比用Pirfenidone治疗的那些(p= 0.031)。FVC.强制生命能力

讨论

在这项回顾性的观察研究中,无论自身抗体状态如何,我们都显示出Pirfenidone对IPF进展的类似速度。在自身抗体阳性和自身抗体阴性阴性患者中发现了FVC的类似变化。用pirfenidone治疗的自身抗体阳性患者中FVC的变化小于从未治疗过的人。因此,我们得出结论,除了自身抗体状态,Pirfenidone在衰减IPF患者的FVC下降方面具有相似的功效。

一些研究报道了自身免疫在IPF发病机制中的作用。在特发性肺纤维化患者的血液、肺组织、肺门淋巴结和支气管肺泡灌洗液中发现了活化的T细胞,包括自身反应性CD4 T细胞[18.19.]。研究表明,T细胞协助B细胞增殖并产生自身抗体,这一过程促进了肺部炎症和纤维化[20.21.]。然而,这一实验证明证据的临床意义是不确定的。

本研究IPF患者的自身抗体阳性率低于其他研究报告的患者[12.13.22.]但是与在健康成年人中观察到的相似[6.23.]。这项研究是在一所高等大学医院进行的,该医院有一个专门治疗间质性肺病的医疗团队,只有呼吸道专家被授权开吡非尼酮。诊断为IPF并开具吡非尼酮的患者由一位呼吸专科医生进行常规随访。因此,尽管患者最初诊断为IPF,呼吸专科医生仍定期检查他们以寻找其他诊断的证据。特别是,如果在随访中观察到自身免疫特征,则对自身抗体阳性患者进行重新诊断。这可能解释了本研究中IPF患者自身抗体阳性率低的原因。

最近,一项研究报告称,IPF的自身抗体阳性患者具有比自身抗体的负面的预后更好;另外,免疫调节剂,包括类固醇对死亡率产生积极影响。作者提出了基于自身抗体的存在来制定不同的治疗策略[12.]。然而,即使自IPF诊断时间不符合自身免疫性疾病标准,真正患者的IPF患者的紧密随访证明了由于Pirfenidone治疗而衰减FVC下降,这是一种效果无论自身抗体状态如何,都观察到。因此,当Pirfenidone无效时,尤其是在自身抗体阳性患者中,对IPF患者进行密切监测IPF的患者,而不是基于自身抗体状态尝试不同的治疗策略。

这项研究有几个限制。首先,在所有患者中都测试了IPAF血清域中的所有自身抗体。因此,包括在自身抗体阴性群中的患者可能实际上是自身抗体阳性但未测试。其次,不能排除由于全身皮质类固醇类固体类固体酮导致的吡啶酮的差异差异。使用全身皮质类固醇超过30天的患者的比例较高,并且在自身抗体阳性组中使用的使用持续时间比在自身抗体阴性群中更长。虽然差异是统计学微不足道的,但是群体之间的功效差异可以通过在自身抗体阳性酰基中使用的较长且较高的全身性皮质类固醇掩盖。第三,尼丁尼布是批准用于治疗IPF的另一个反纤维化,韩国医疗保险均未涵盖,直到最近[24.]。因此,由于该药物少量患者,我们无法评估自身抗体状态对患者人群治疗的疗效的影响。最后,作为一个中心研究,我们的研究结果需要在较大和更多样化的患者群体中复制来广义。

结论

本研究患者在排除其他可能的诊断后被诊断为IPF。我们发现吡非尼酮减缓IPF的进展,独立于自身抗体状态。我们建议对吡非尼酮无反应的IPF患者应重新评估其潜在的自身免疫性疾病。

可用性数据和材料

在当前研究期间使用和/或分析的数据集可从合理的请求上从相应的作者获得。

缩写

体重指数:

体重指数

CT:

CT检查

DLCO:

一氧化碳肺的延伸能力

FEV1:

一秒钟内的用力呼气量

FVC:

强制生命能力

差距:

性别,年龄和生理学

GERD:

胃食管返流疾病

IPAF:

具有自身免疫特征的间质性肺炎

IPF:

特发性肺纤维化

IQR:

狭窄的范围

安娜:

抗核抗体

ANCA:

Anti-neutrophil抗体

射频:

类风湿因子

CTD:

结缔组织疾病

UIP:

通常的间质性肺炎

参考文献

  1. 1。

    Raghu G,Remy-Jardin M,Myers JL,Richeldi L,Ryerson CJ,Lederer DJ等。特发性肺纤维化的诊断。官方ATS / ERS ​​/ JRS / ALAT临床实践指南。am j respir crit care med。2018; 198(5):E44-68。

    谷歌学术

  2. 2。

    Park JH, Kim DS, Park IN, Jang SJ, Kitaichi M, Nicholson AG等。纤维化间质性肺炎的预后:特发性与胶原血管疾病相关亚型中国危重症急救医学杂志,2007;

    谷歌学术

  3. 3.

    vij r,strek我。结缔组织疾病相关间质肺病的诊断和治疗。胸部。2013; 143(3):814-24。

    谷歌学术

  4. 4.

    Kono M,Nakamura Y,Yoshimura K,Enomoto Y,Oyama Y,Hozumi H等人。胶原血管疾病诊断前的非特异性间质性肺炎。respir med。2016; 117:40-7。

    谷歌学术

  5. 5.

    赫尔维尔B,Benveniste O.抗血清酶综合征的临床异质性和结果。Curr Rheumatol Rep. 2013; 15(8):349。

    谷歌学术

  6. 6。

    Shmerling Rh,Delbanco TL。类风湿因子:临床效用分析。我是J Med。1991; 91:528-34。

    谷歌学术

  7. 7。

    陈丽娟,陈丽娟,陈丽娟,等。具有自身免疫特征的间质性肺炎患者的特征Eur Respir J. 2016;47(6):1767。

    谷歌学术

  8. 8。

    关键词:生物力学,神经网络,神经网络,神经网络,神经网络欧洲呼吸学会/美国胸科学会的一项官方研究声明:具有自身免疫特征的间质性肺炎。Eur Respir J. 2015;46(4): 976-87。

    谷歌学术

  9. 9。

    Vij R, Noth I, Strek ME。自身免疫特征的间质性肺疾病:一种独特的实体胸部。2011;140:1292-9。

    谷歌学术

  10. 10.

    Lee JS, Kim EJ, Lynch KL, Elicker B, Ryerson CJ, Katsumoto TR,等。循环自身抗体在特发性肺纤维化中的患病率及临床意义。和医学。2013;107(2):249 - 55。

    谷歌学术

  11. 11.

    Moua T,Maldonado F,Denker Pa,Daniels Ce,Ryu Jh。自身免疫血管素对特发性肺纤维化的频率和含义。Mayo Clin Proc。2014; 89(4):319-26。

    谷歌学术

  12. 12.

    Ghang B,Lee J,Kwon Co,Ahn Sm,Oh Js,Hong S等人。具有特发性肺纤维化的自身抗体积极性的临床意义。respir med。2019; 155:43-8。

    谷歌学术

  13. 13。

    Goobie GC, Ford-Sahibzada CA, Fritzler MJ, Johannson KA, Fell CD.自身抗体状态与特发性肺纤维化患者的肺功能或生存变化无关。和医学。2019;153:85 - 90。

    谷歌学术

  14. 14.

    Raghu G,Collard HR,Egan JJ,Martinez FJ,Behr J,Brown Kk等人。官方ATS / ERS ​​/ JRS / ALAT声明:特发性肺纤维化:基于证据的诊断和管理指南。am j respir crit care med。2011; 183(6):788-824。

    谷歌学术

  15. 15.

    Reveille JD,所罗门DH。使用免疫试验的基于循证指南:抗肾细胞,SCL-70和核仁抗体。关节炎Rheum。2003; 49(3):399-412。

    谷歌学术

  16. 16.

    Satoh M,Chan Ek,Ho La,Rose Km,Parks Cg,Cohn Rd等人。美国抗核抗体的患病率和血碘血管分相关性。关节炎Rheum。2012; 64(7):2319-27。

    谷歌学术

  17. 17。

    Grygiel-górniakb,rogacka n,puszczewicz m.健康人和非风湿病的抗核抗体 - 诊断和临床意义。Reumatologia。2018; 56(4):243-8。

    谷歌学术

  18. 18。

    Parra Er,Kairalla Ra,Ribeiro de Carvalho Cr,埃赫·e,Capelozzi vl。特发性间质肺炎肺动脉间隙的炎症细胞表型。呼吸。2007; 74(2):159-69。

  19. 19。

    Balestro E,Calabrese F,Turato G,Lunardi F,Bazzan E,Marulli G,等。特发性肺纤维化的免疫炎症和疾病进展。Plos一个。2016; 11(5):e0154516-e。

    谷歌学术

  20. 20.

    Febghali-Bostwick Ca,Tsai Cg,情人节VG,Kantrow S,Stoner MW,PipWski JM等。特发性肺纤维化的细胞和体液自身反应。J免疫酚。2007; 179(4):2592-9。

    谷歌学术

  21. 21.

    费加利-博斯特威克加州,威尔克斯警长。特发性肺纤维化的自身免疫:循环自身抗体是致病的还是偶发现象?中国危重症护理杂志2011;183(6):692 - 693。

    谷歌学术

  22. 22.

    拉格湾,约翰逊WC,洛克哈特D,Mageto Y.用新的抗纤维化剂治疗特发性肺纤维化,Pirfenidone:前瞻性开放标签II研究的结果。am j respir crit care med。1999; 159(4 Pt 1):1061-9。

    谷歌学术

  23. 23。

    免疫学试验的循证指南:抗核抗体试验关节炎感冒。2002;47(4):434 - 44。

    谷歌学术

  24. 24。

    Won-Il c肺纤维化的药物治疗。韩国医学协会(韩文)。2020年,63(1):47-55。

    谷歌学术

下载参考

确认

不适用。

资金

没有宣布。

作者信息

从属关系

作者

贡献

研究构思与设计:MJS、SYK;数据采集、分析和解释:MJS、SHL、JYJ、YAK、MSP、YSK、JC、SYK;手稿起草:MJS, SYK.;对手稿中重要的知识内容进行关键修改并最终审稿:MJS, SHL, JYJ, YAK, MSP, YSK, JC,和SYK。所有作者阅读并批准最终稿件。

相应的作者

对应到伊歌金

伦理宣言

伦理批准和同意参与

机构审查委员会(IRB)和遣散医院伦理委员会批准了这项研究(数字:4-2018-0435)。由于该研究的回顾性质,IRB的需要通过IRB免除书面知情同意。

同意出版

不适用。

利益争夺

提交人声明他们没有竞争利益。

附加信息

出版商的注意事项

BOB体育网站Springer Nature在发表地图和机构附属机构中的司法管辖权索赔方面仍然是中立的。

权利和权限

开放访问本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的创作共用许可中,除非在材料的信用线中另有说明。如果材料没有包含在文章的创作共用许可证中,而您的预期使用不被法律法规允许或超过允许的使用,您将需要直接获得版权持有人的许可。如欲浏览本许可证的副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信用额度中另有说明。

重印和权限

关于这篇文章

通过Crossmark验证货币和真实性

引用这篇文章

宋,M.J.,Lee,S.H.,Jung,J.Y。等等。吡非尼酮根据自身抗体状态对特发性肺纤维化的疗效:一项回顾性队列研究BMC PULM MED.21日,145(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01516-4

下载引用

关键词

  • 特发性肺纤维化
  • 自身抗体
  • Pirfenidone
\