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非小细胞肺癌患者中免疫检查点抑制剂相关肺炎的支气管镜检查的临床意义

摘要

背景

疑似免疫检查点抑制剂(ICI)相关的肺炎患者的支气管镜检查的效用目前是不可讨论的。本研究的目的是检查非小细胞肺癌(NSCLC)患者的支气管肺泡灌洗(BAL)分析(BAL)分析和跨血管肺活检(TBLB)的ICI相关的肺炎患者,并阐明支气管镜检查的临床意义这种健康状况。

患者和方法

回顾性筛选了2015年10月至2019年3月期间连续接受ici治疗、经支气管镜检查诊断为ici相关肺炎的NSCLC患者。我们回顾了BAL液体分析和/或TBLB标本组织学检查的结果。

结果

12名患者接受了支气管镜检查的诊断ICI相关的肺炎,其中十个人接受了BAL。在所有10名患者中观察到淋巴细胞比例的比例增加。在两个和一个患者中分别观察到中性粒细胞(> 10%)和嗜酸性粒细胞(> 10%)的比例的增加。分析了TBLB标本八名患者。主要的组织学发现包括七(87.5%)和组织肺炎(62.5%)患者的肺炎(OP)。其他研究结果包括急性肺损伤和纤维化。所有十二名患者都表现出有利的结果。

结论

非小细胞肺癌(NSCLC)并发ici相关肺炎的BAL分析的一个主要特征是淋巴细胞比例增加。肺组织组织学表现为肺泡炎和/或op。观察急性肺损伤和纤维化。虽然支气管镜检查的必要性应根据具体情况而定,但当需要适当的鉴别诊断时,有必要对这些参数进行评估。

同行评审报告

介绍

免疫检查点抑制剂(ICIs)已经彻底改变了许多类型的癌症的治疗。在过去几年里,使用ICIs的迹象已显著扩大。虽然使用这些药物治疗的癌症患者的生存期延长了,但免疫相关不良事件(irAEs)的风险,如皮炎、结肠炎、内分泌病、肝毒性、神经病变和肺炎等,却增加了[123.]。气道相关肺炎是气道相关死亡的最常见原因之一[4.5.6.]。

在接受ICI单药治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,所有级别的ICI相关肺炎的发生率均在1 - 12%之间[7.]。最近的荟萃分析报告,ic相关肺炎的总发病率为4.5% [8.]。至于严重肺炎,3级及以上的发病率为0.8%至1.5%,5级为0.4% [7.8.]。

ici相关肺炎的诊断通常基于临床体征,包括症状学、发病时间和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上的放射学模式。ic相关肺炎的典型影像学表现包括:组织性肺炎(OP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、超敏性肺炎(HP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)、急性间质性肺炎(AIP)、急性呼吸窘迫综合征、毛玻璃影和非特异性模式[4.5.9.]。当临床表现与ici相关肺炎一致时,诊断很简单。然而,当存在其他可能的病因时,如肿瘤淋巴管扩散、感染、肺泡出血和现有间质性肺病的急性加重,这有时是困难的。

支气管镜检查对疑似ici相关性肺炎的患者的效用目前是有争议的。尽管一些实践指南建议对2级及以上疑似icii相关肺炎病例采用支气管肺泡灌洗(BAL)和/或经支气管肺活检(TBLB) [123.[这些过程通常在临床实践中通常不进行。

本研究的目的是研究非小细胞肺癌合并ici相关肺炎患者的BAL和/或TBLB的表现,并阐明支气管镜检查在这类患者中的临床意义。

方法

病人

在2015年10月至2019年10月间在经过回顾性筛查后,我们在大学医院治疗了ICIS治疗的NSCLC患者,并被诊断出患有ICI相关的肺炎。综述了TBLB标本的BAL分析和/或组织学的结果。

我们也回顾了支气管镜检查前的胸部HRCT表现。HRCT表现的模式是根据之前提出的分类来确定的[4.5.9.]。

落下帷幕,TBLB

由于正式的临床指征尚未确定,所以根据医生的决定进行了支气管镜检查。然而,在研究期间,所有疑似ic相关肺炎的患者都受到了鼓励。用4等份(各50 mL)的无菌生理盐水进行BAL治疗,然后用支气管镜手动抽吸[10.]。合并四个连续等分试样的吸气,并离心以将流体与细胞分离。通过使用Diff-Quiktm染色(科学产品,McGraw Park,IL)对细胞螺旋素制剂进行手动枚举获得细胞差异。通过流式细胞术检查荧光素异硫氰酸酯 - 缀合的CD4和CD8单克隆抗体(Ortho Diagnostics Inc.,Raritan,NJ,USA)检查细胞表面标志物。

TBLB的标本主要来自肺异常的肺叶。组织学检查结果由一位专门研究间质性肺病的病理学家(S.S.)复查。

处理和响应

对icio相关肺炎的治疗进行了回顾。治疗反应也被评估。

统计分析

连续变量用平均值±标准差(SD)表示,分类变量用实际数字表示。使用Statflex ver.7进行分析(日本大阪阿特克有限公司)

结果

在研究期间,连续140例非小细胞肺癌患者接受了ICIs治疗。其中22例疑似为ici相关肺炎,12例经支气管镜检查确诊(图1)。1)。接受支气管镜检查的患者在术前已入院。随后,12例患者均被临床诊断为ici相关肺炎,并排除其他病因。

图1
图1

描述为这项研究选择患者的流程图

入院时患者特征见表1。9名男性和3名女性的平均年龄为68.8±6.9岁。其中8例为腺癌,3例为鳞状细胞癌,1例为非特异性非小细胞肺癌。入院前ICI治疗分别为7例nivolumab和5例pembrolizumab。ICIs作为单药方案使用。诊断为ICI相关肺炎前使用ICI的时间为5.0±4.1个月。除3例无呼吸困难外,所有患者均有改良医学研究委员会(mMRC) 1 ~ 4级呼吸困难。肺炎的级别是1 / 2,2 / 7,3 / 3;所有患者均无4级肺炎。

表1入选患者入院时特征(n = 12)

BAL分析结果见表2。12例接受支气管镜检查的患者中有10例行支气管镜肺泡灌洗。与美国胸科学会实践指南(淋巴细胞:15%,中性粒细胞:3%,嗜酸性粒细胞:1%)提出的非吸烟者正常上限相比[10.],淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞的比例较上限分别增加33.5±24.6%、1.3±5.7%、2.5±5.6%。所有10例患者的淋巴细胞比例增加了20%。在2例患者中发现中性粒细胞比例为> 10%,而在1例患者中发现嗜酸性粒细胞比例为> 10%。

表2支气管肺泡灌洗分析结果

胸部HRCT的影像学表现及TBLB标本的主要组织学表现见表3.。12例患者的胸部HRCT显示OP型8例(66.6%),HP型3例(25.0%),NSIP型1例(8.3%)。8例患者的TBLB标本。主要组织学表现为肺泡炎(淋巴细胞和浆细胞浸润导致肺泡间隔轻度和中度增厚)和OP(成纤维细胞栓填充空气)。肺泡炎7例(87.5%),OP 5例(62.5%);4例(50.0%)患者同时出现肺泡炎和OP。其他发现包括在不同患者中观察到的急性肺损伤和纤维化。

表3胸部HRCT影像学表现及经支气管肺活检的组织学表现

图中为胸片、胸部HRCT、TBLB组织学表现明显的病例。23.。OP型的x线表现、肺泡炎和OP的组织学表现见图。2。急性肺损伤图案的OP模式和组织学结果的放射线摄影结果如图1所示。3.。急性肺损伤的组织学表现为肺泡壁水肿、成纤维细胞增生、肺泡炎、肺泡腔纤维素性渗出、2型肺泡细胞增大;标本未见透明膜。其表现不容易归类为OP或弥漫性牙槽骨损伤。

图2
figure2

胸部X射线图像显示双侧肺渗透和磨砂玻璃不透射率(一个)。胸部高分辨率ct图像显示双侧肺毛玻璃影和局灶性实变,提示肺炎(OP)模式(B)。右侧S4经支气管肺活检标本显示肺泡炎(C苏木精和伊红)和腔内OP(箭头)(D弹力van Gieson)。(例1)

图3
图3

胸片显示右上肺及左中肺浸润(一个)。胸部高分辨率ct图像显示左上、下叶肺毛玻璃影(B)。右肺上叶也可见实变,提示组织型肺炎(OP)。左S8经支气管肺活检标本显示肺泡壁水肿和成纤维细胞增生,肺泡炎(C苏木精和伊红),肺泡间隙有纤维性渗出物(箭头),2型肺细胞增大(D苏木精和伊红)。标本中未见透明膜。(4号)

ic相关肺炎的初始治疗见表4.。12例患者中有10例(83.3%)接受了ici相关肺炎的治疗。初始皮质类固醇治疗使用0.5和1 mg/kg泼尼松龙分别为2和6名患者。1例患者接受了大剂量甲基泼尼松龙治疗(0.5 g/d,连续3天)。在所有只接受皮质类固醇治疗的患者中,皮质类固醇的剂量逐渐减少。1例患者接受了1 mg/kg的泼尼松龙,随后是英夫利昔单抗,因为泼尼松龙的初始反应不足。1例患者只接受英夫利昔单抗治疗。有一位病人没有接受任何治疗。6例患者因icio相关肺炎引起的胸部hrct异常影消失,其余6例治疗后好转(见表1)4.)。

表4 ici相关肺炎的治疗方法及胸部HRCT表现的反应性

未接受支气管镜检查的十名患者由七种腺癌,两种患有鳞状细胞癌,以及具有非特异性的NSCLC。十个患者的平均年龄为64.8±15.8岁,其中包括六名男子和四名妇女。ICI治疗在入院中包括七和三名患者的Nivolumab和Pembrolizumab;ICIS被用作单孕中方案。入学肺炎等级为1分三个患者,2分,3例,和两个患者4例。对ICI相关的肺炎的皮质类固醇治疗被提供给10名患者的九个,而一个人没有接受任何治疗。由于ICI相关的肺炎,胸部HRCT的异常阴影改善或在八名患者中消失。然而,尽管高剂量皮质类固醇治疗,但两名患者分别死于呼吸衰竭3和31天。两名患者患有4级肺炎入院。

讨论

在本研究中,我们对12例非小细胞肺癌合并icio相关肺炎患者进行了BAL和/或TBLB检查。BAL分析显示>在所有接受BAL检查的患者淋巴细胞比例中占20%。TBLB肺组织的主要组织学特征为肺泡炎和/或op。还观察到急性肺损伤和纤维化。所有接受糖皮质激素和/或英夫利昔单抗治疗的患者对治疗均有良好反应;一名患者未经治疗病情有所好转。

ICIs是治疗晚期或复发性非小细胞肺癌最重要的药物之一。细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4和程序性死亡1 (PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)是免疫治疗最相关的靶点[11.]。针对NSCLC患者,针对PD-1的ICIs (nivolumab和pembrolizumab)在日本首次被批准用于临床。随后,针对PD-L1 (atezolizumab和durvalumab)的ICIs获得批准。这些ICI目前根据已建立的证据应用于临床实践,例如,作为一线治疗、二线或后续治疗,以及与细胞毒性化疗联合使用[12.]。然而,随着使用ICIS增加的机会,IRAE的频率也在增加。在伊拉伊,肺炎被认为是重要的,因为它可以是致命的[4.5.6.]。

icii相关肺炎的病理生理机制尚不清楚。尽管一些实践指南建议对疑似2级或以上的ici相关肺炎进行BAL和/或TBLB治疗[123.],许多临床怀疑为ici相关肺炎的患者在临床实践中似乎从未接受过支气管镜检查。虽然有一些病例报告发现了BAL和/或TBLB,但只有少数病例报告了在一系列病例中发现的结果[6.13.]。据我们所知,本研究首次系统详细地描述了BAL和组织学结果,并将这些结果与非小细胞肺癌合并icio相关肺炎的影像学结果进行了关联。值得注意的是,病理OP不仅存在于放射OP模式的患者中,也存在于HP和NSIP模式的患者中。病理发现提示急性肺损伤的患者放射学OP模式。本研究提示,肺泡炎和OP是ici相关性肺炎患者肺标本的主要病理表现,不一定与放射学模式相符。

既往有研究表明,在30例(80%)ici相关肺炎患者中,有24例(包括肺癌、黑素瘤等)患者的BAL检查结果中,> 15%的淋巴细胞在BAL液中所占比例可被评估[6.]。这些结果与我们的相似。另一项对不同类型癌症和ici相关肺炎患者肺组织的研究显示,在9名患者中有7名(77.8%)患者的主要病理发现为OP [13.]。弥漫性肺泡损伤和急性纤维素性肺炎各1例。这些发现也与我们的结果相似。然而,值得注意的是,本研究中也有一例患者的BAL液中淋巴细胞比例增加,病理结果提示急性肺损伤。需要注意的是,当弥漫性肺泡损伤和OP在同一活检中同时出现时,或者当结果不能很容易归为两种情况时,病理学家有时会使用急性肺损伤模式这一术语[14.]。我们的病例病理结果提示急性肺损伤可能符合这种模式。

考虑到对ici相关肺炎的治疗反应,在本研究中,所有接受支气管镜检查的患者均表现出良好的临床病程。考虑到特发性间质性肺炎隐源性OP患者通常对糖皮质激素反应良好[15.[观察是相当合理的。没有一个患者,包括肺标本显示出急性肺损伤的病理发现的患者,死于ICI相关的肺炎。这表明,即使在显示急性肺损伤的肺部患者患者中,BAL流体中淋巴细胞比例增加的淋巴细胞比例可以是有利治疗反应的标志物。急性肺损伤的病理结果通常被认为是治疗的难治性,并且预后差。这是对特发性间质肺炎的认识到[15.],以及细胞毒性药物如胺碘酮、博莱霉素、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂诱导肺部疾病的经验。此外,BAL液中中性粒细胞比例的增加通常被认为是预后不良的标志。在本研究中,2例患者显示BAL液中中性粒细胞计数增加,同时伴有淋巴细胞计数增加。没有患者以BAL液中中性粒细胞计数增加为主要发现。

如果在死于ici相关肺炎的患者中可以进行支气管镜检查,那么在BAL分析中可能会得到不同的结果。考虑到AIP和特发性肺纤维化急性加重患者的BAL液中中性粒细胞比例增加,这些患者的肺病理上被假定为DAD [16.17.18.19.20.2122]的研究结果表明,气道相关肺炎患者的肺标本和胸部HRCT上DAD模式在BAL分析中可能表现出相似的模式。需要进一步的研究来阐明ici相关肺炎患者的BAL分析特征和胸部HRCT的放射学DAD模式,这些患者即使接受适当的治疗也会死亡。

对于疑似ici相关性肺炎的患者,支气管镜在获取BAL液和肺标本中的应用尚不确定。然而,当鉴别诊断对其他疾病至关重要时,如肺感染包括肺囊虫肺炎、肺水肿和抗凝血药物和/或抗血小板药物引起的肺出血,评估BAL液和/或病理结果是有用的。当排除其他诊断时,最强烈建议的是ici相关肺炎,淋巴细胞比例的增加可能预示治疗的良好反应和良好的预后。虽然支气管镜检查的适应症应根据具体情况来确定,但负责抗癌治疗的肿瘤医生和肺科医生之间的讨论是重要的。

这项研究有一些局限性。首先,我们的研究在单一中心进行,样本量相对较小。第二,这是一项回顾性研究。22名患者中有10名没有接受支气管镜检查。此外,我们无法评估严重ici相关性肺炎患者的BAL和/或TBLB。因此,没有评价治疗反应差和预后差的标志物。这些局限性值得进一步的前瞻性研究,包括对更多的患者进行细支气管镜检查。对于icii相关肺炎和其他类型的癌症患者也应该进行类似的分析。

结论

非小细胞肺癌和ici相关肺炎患者BAL分析的主要特点是淋巴细胞与>的比例增加20%。TBLB肺组织的组织学特征包括肺泡炎和/或op,还观察到急性肺损伤和纤维化。由于本研究中所有接受支气管镜检查的患者均表现出良好的病程,BAL液中淋巴细胞比例的增加可能是治疗反应良好的一个指标。虽然支气管镜检查的必要性应根据具体情况而定,但当需要适当的鉴别诊断时,评估本研究中讨论的这些参数是必要的。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可在合理要求下从通讯作者处获得。

缩写

AIP:

急性间质性肺炎

拜尔港:

支气管肺泡灌洗

爸爸:

弥漫性肺泡损伤

生命值:

过敏性肺炎

HRCT:

高分辨率计算机断层扫描

这里:

免疫检查点抑制剂

可以:

免疫相关的不良事件

湄公河委员会:

修改后医学研究委员会

NSCLC:

非小细胞肺癌

NSIP:

非特异性间质性肺炎

人事处:

组织肺炎

PD-1:

程序性死亡1

PD-L1:

程序性死亡配体1

TBLB:

Transbronchial肺活组织检查

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资金

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

ON参与了这项研究的概念化。所有作者都参与了数据管理或形式分析。ON和SS参与了初稿的撰写。所有的作者都对手稿的写作、审查和编辑做出了贡献。

相应的作者

对应到Osamu他

道德声明

伦理批准并同意参与

被告知同意,因为这项研究是基于我们大学医院的案例记录的回顾性分析。康动大学医学渠道(第27-001号)的伦理委员会提供了使用这些数据和分析的批准。所有方法都按照赫尔辛基宣言的相关指南和条例进行。

利益争夺

HH从Ono Pharmaceutical Co., Ltd.获得了这项工作的资金。中联航从Ono Pharmaceutical Co., Ltd.和Merck & Co., Inc.获得了这项工作的资金。

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西山(Nishiyama, O., S. Shimizu, K. Haratani)et al。非小细胞肺癌患者中免疫检查点抑制剂相关肺炎的支气管镜检查的临床意义BMC Pulm地中海21日,155(2021)。https://doi.org/10.1186/s12890-021-01523-5

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关键字

  • 肺炎
  • 支气管肺泡灌洗
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  • 淋巴细胞
  • 组织肺炎